令法國 de Lyon 民事醫(yī)院工作的胸腔腫瘤學(xué)家Sébastien Couraud 印象最為深刻是那些從來沒有吸過煙的肺癌患者。有一位女士多年來一直試圖讓她的丈夫改掉吸煙的習(xí)慣，但最終患上肺癌的是她本人，而不是她的丈夫- 也許是因?yàn)槲肓舜罅康亩譄煛?
另一位吸煙患者的妻子，在丈夫死于肺癌后不久也患上肺癌。Couraud還記得有一群暴露于同一工作場所的致癌物的同事，他們都是一起來接受化療，直到有一天其中一個(gè)死亡了。“你忘不了這些特殊的病人”Couraud說。
全世界大約有四分之一的肺癌患者一生吸煙的數(shù)量沒有超過100支。在歐洲和美國，不吸煙的病例占肺癌的10％-15％。在東南亞，有一半患肺癌的女性從不吸煙。事實(shí)上，如果將非吸煙肺癌看做一種獨(dú)立的疾病，這將是全球第七大癌癥殺手。
如果將非吸煙肺癌看做一種獨(dú)立的疾病，它將是全球第七大癌癥殺手。區(qū)分不吸煙的肺癌患者是合理的。美國達(dá)拉斯得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心肺癌專家Joan Schiller 認(rèn)為，“這幾乎就像是一種完全不同的疾病。“從不吸煙的肺癌患者往往表現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌亞型。
相比之下，吸煙患者更多地表現(xiàn)為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌。從不吸煙的患者腫瘤的惡性程度往往低于吸煙患者，但是他們大多表現(xiàn)為晚期疾病，因?yàn)榉俏鼰熣吆退麄兊尼t(yī)生都認(rèn)為他們得肺癌的概率很小，所以往往忽略了肺癌的早期征象。
從非吸煙者的肺癌患者通常攜帶一種特殊的腫瘤形成驅(qū)動(dòng)基因突變。過去的十年間，區(qū)分吸煙與不吸煙患者幫助研究人員進(jìn)一步了解肺癌的基因突變，但他們也發(fā)現(xiàn)，這并不是治療個(gè)體患者的最佳策略。
因?yàn)樽钣行У闹委?/span>常常取決于腫瘤的分子特征，而不是病人的特征。紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的胸部腫瘤學(xué)家Charles Rudin說：“吸煙狀況是治療的一種提示，但不是最好的。”
所以，我們現(xiàn)在不僅要繼續(xù)明確腫瘤基因突變類型和突變的后果，同時(shí)也應(yīng)該深入探索不吸煙肺癌患者的奧秘，尤其是遺傳和環(huán)境方面的因素，并設(shè)法減輕他們帶來的影響。
遺傳變異
研究不吸煙肺癌患者的機(jī)制更容易，因?yàn)樗麄儧]有受到香煙煙霧中能夠改變DNA的化學(xué)物質(zhì)的影響。這有助于研究人員鑒別肺癌細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)突變和伴隨突變。“從不吸煙的肺癌患者的基因突變比較簡單，”Rudin說，“他們的突變較少，但其中可能存在一個(gè)真正關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)基因突變。”
第一個(gè)可能有助于理解不吸煙肺癌患者疾病機(jī)制的線索出現(xiàn)在21世紀(jì)初。當(dāng)時(shí)出現(xiàn)一種被稱為小分子酪氨酸激酶抑制劑的癌癥藥物，它能夠靶向作用于多種類型的癌癥中突變的蛋白質(zhì)家族成員。臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，從不吸煙的女性腺癌患者和東亞人群對該藥物的反應(yīng)比有過吸煙史的患者更好。
2004年，三個(gè)獨(dú)立研究小組發(fā)表了研究結(jié)果，揭示了該現(xiàn)象背后的分子機(jī)制。該類酪氨酸激酶抑制劑能夠有效對抗肺癌攜帶的表皮生長因子受體（EGFR）突變基因。這些突變在臨床試驗(yàn)中對該藥物反應(yīng)良好的肺癌人群中更為常見。
在美國不吸煙肺癌患者的EGFR突變率達(dá)28％，在亞洲甚至高達(dá)68％。與此相反，在美國，這樣的基因突變僅發(fā)生在5％的吸煙者和11％的有過吸煙史的患者中。
從那以后，研究人員已經(jīng)確定非吸煙者比吸煙者更容易出現(xiàn)另外一些肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變。“許多研究都集中在從不吸煙患者中，將之作為尋找這些驅(qū)動(dòng)突變基因的一種方式。”美國馬薩諸塞州波士頓的Dana-Farber癌癥研究所的胸腔腫瘤科醫(yī)生Geoffrey Oxnard說。研究人員已經(jīng)確定了針對其中的一些腫瘤突變的治療，其他的類似的研究也正在進(jìn)行當(dāng)中。
致命性的耐藥
肺癌基因突變以及是否吸煙之間的關(guān)系不是絕對的。例如，雖然表皮生長因子受體基因突變在不吸煙患者中更多見，三分之一的吸煙肺癌患者也有EGFR突變。因此，從不吸煙患者的研究中收集的驅(qū)動(dòng)突變數(shù)據(jù)和相應(yīng)的治療也可能讓吸煙的患者受益。檢測肺癌的突變基因，如表皮生長因子受體正逐漸成為研究吸煙不吸煙肺癌患者的工具。
二分之一到四分之三的從不吸煙肺癌患者至少攜帶一個(gè)能夠?qū)Π邢蛐灾委煟缋野彼峒っ敢种苿┓磻?yīng)的突變。這似乎是令非吸煙者肺癌患者振奮的好消息，但也不能過于樂觀。
“雖然他們的療效比吸煙肺癌患者好，由于這些靶向基因突變生存期也更長，但我們還是不能治愈他們。”來自南加州洛杉磯大學(xué)的胸部腫瘤專家Barbara Gitlitz 說，“這仍然是一種非常致命的疾病。”某種程度上是由于不吸煙患者很少進(jìn)行肺癌篩查。“我們發(fā)現(xiàn)時(shí)這些人已經(jīng)處在不可治愈的階段。”
壞消息還不止這些，雖然靶向治療能使很多非吸煙者肺癌患者獲益，但最終由于腫瘤產(chǎn)生耐藥性而失效。為了解決耐藥性，Rudin建議試驗(yàn)更佳的有針對性的治療或者以更好的方式來使用它們。
麻煩的肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素
更大的謎也許是究竟是什么原因?qū)е聫牟晃鼰煹娜嘶忌戏伟@些風(fēng)險(xiǎn)因素又是如何產(chǎn)生不同的肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的。“研究不吸煙肺癌患者是一個(gè)研究吸煙以外的肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素的重要的手段。”Couraud解釋說，他正在對384例法國不吸煙肺癌患者的腫瘤基因突變開展綜合研究。
一些肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素是眾所周知的，例如吸二手煙，它導(dǎo)致美國20-50％的非吸煙者死于肺癌。有研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)人暴露于二手煙越多，其患EGFR突變肺癌的概率就越小。換句話說，吸入大量的二手煙可能導(dǎo)致患上與吸煙者相同的癌癥。
然而奇怪的是，來自法國從不吸煙人群的數(shù)據(jù)并沒有顯示出這種趨勢。事實(shí)上，Couraud稱，這些數(shù)據(jù)顯示，二手煙暴露與驅(qū)動(dòng)基因突變之間沒有任何關(guān)聯(lián)。
煙草煙霧并不是唯一的肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素。在東亞，從不吸煙肺癌患者大多為女性，其中部分是由于暴露于不通風(fēng)的房子內(nèi)的煤煙所致。2013年，肺癌國際研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)證實(shí)室外空氣污染是致癌物質(zhì)之一。
隨著世界各地吸煙的人數(shù)不斷下降，肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)發(fā)生變化。Oxnard說：“肺癌是不會(huì)因?yàn)槲覀冋f服人們戒煙就完全消失。”
在吸煙變得普遍之前，肺癌是非常罕見的。1914年，美國的肺癌死亡率僅為0.7％，而在2014年，肺癌死亡率已經(jīng)達(dá)到了27％。包括肺癌和間皮瘤在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)癌腫瘤是暴露于作業(yè)致癌物如石棉，二氧化硅等產(chǎn)生的最常見的癌癥。
了解個(gè)體肺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)因素仍然很困難。“我們對于為什么大多數(shù)非吸煙者患肺癌缺乏清醒的認(rèn)識，”Rudin說。
有些肺癌風(fēng)險(xiǎn)可能來自于基因遺傳因素。五年前，大多數(shù)調(diào)查家族肺癌的研究主要集中吸煙者中。結(jié)果，研究人員不能區(qū)分究竟是是暴露于二手煙還是基因因素導(dǎo)致了肺癌。研究人員才剛剛開始排除接觸煙草煙霧肺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響下研究遺傳因素。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種特殊的EGFR突變。這種突變以一種尚未知的方式對靶向治療產(chǎn)生抗性，并且能夠增加肺癌的易感性。
研究不吸煙肺癌患者已經(jīng)成為研究肺癌其他亞組人群的典范。例如，Oxnard 和Gitlitz正在共同領(lǐng)導(dǎo)40歲以前肺癌患者的基因變化的研究。研究人員說，這個(gè)年齡段的肺癌患者很罕見，就像研究不吸煙肺癌患者那樣，研究這類人群可能有助于揭開新的肺癌驅(qū)動(dòng)突變和治療方法。
“我們作為醫(yī)生，有責(zé)任關(guān)注臨床上這些特殊人群，”O(jiān)xnard 說，“因?yàn)樗麄兛赡芴峁┆?dú)特的更深生物學(xué)水平上的見解。”